您的位置: 首页 » 法律资料网 » 法律法规 »

关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

作者:法律资料网 时间:2024-06-01 02:05:53  浏览:9560   来源:法律资料网
下载地址: 点击此处下载

关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  根据《药品注册管理办法》,为指导药物研究开发,国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                             二○一○年四月一日


            药物致癌试验必要性的技术指导原则

  1.前言
  致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上,对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中,致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据,不仅有助于判断是否需要进行致癌试验,而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源,只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时,才应进行致癌试验。

  2.历史背景
  在日本,根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”,如果临床预期连续用药6个月或更长时间,则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月,如果存在潜在致癌性因素,也可能需要进行致癌试验。在美国,大多数药物在广泛应用于人体之前,已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局(FDA)要求,一般药物使用3个月或更长时间,需要进行致癌试验。在欧洲,“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况,包括长期应用的药物,即至少6个月的连续用药,或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
  自2005以来,我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验,并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
  2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会,会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性,并结合国内情况进行了一些调整。

  3.本指导原则的目的和适用范围
  本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验,以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
  确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素:预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
  本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
  鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

  4.进行致癌试验的考虑因素
  4.1 期限和暴露量
  预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月,可能连续用药达6个月。
  某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病(包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症),而需经常间歇使用的药物,一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统,也应考虑进行致癌试验。
  除非有潜在致癌因素存在,短期接触或非经常使用的药物(如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂),通常不需进行致癌试验。
  4.2 潜在致癌因素
  如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素,可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素,因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括:(1)已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性;(2)其构效关系提示致癌的风险;(3)重复给药毒性试验中有癌前病变的证据;(4)导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
  4.3 适应症和患者人群
  当特定适应症人群的预期寿命较短时(如2~3年之内),可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物,通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下,后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时,通常需要进行致癌试验。
  4.4 给药途径
  动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致;如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似,可采用其中一种给药途径开展致癌试验;此种情况下,应充分关注与临床给药途径相关的组织器官(如与吸入剂使用相关的肺部)中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
  4.5 全身暴露的程度
  局部用药(如皮肤和眼科用药)可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用;若有潜在光致癌性担忧,可能需要进行皮肤给药致癌试验(通常用小鼠)。除非有明显的全身暴露或相关担忧,经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
  对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况,若已有原化合物致癌试验数据,应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时,可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物,上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的,应根据具体情况具体分析。
  4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
  经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法(如重组DNA技术)生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物,可能需要特殊考虑。
  对于替代治疗的内源性物质(浓度在生理水平),尤其是当同类产品(如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素)已有临床使用经验时,通常不需要进行致癌试验。
  若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素,且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义,内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价:1)其生物活性与天然物质明显不同;2)与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3)药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

  5.附加试验的必要性
  动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议,作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要做进一步的研究,探讨其作用机制,以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
  6.进行致癌试验的时间安排
  当需要进行致癌试验时,通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
  对于开发用于治疗某些严重疾病(如艾滋病)的药物,申请上市前可不必进行动物致癌试验,但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市,尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
(1)ICH,S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
(2)《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局,2007。
(3)《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》,国家食品药品监督管理局药品审评中心,2006。


下载地址: 点击此处下载

关于印发忻州市城区人民防空警报设施管理规定的通知

山西省忻州市人民政府办公厅


关于印发忻州市城区人民防空警报设施管理规定的通知


市直各有关单位:

为切实做好人、民防空警报建设和管理工作,现将《忻州市城区人民防空警报设施管理规定》印发给你们,请遵照执行。

二00六年十二月六日

忻州市城区人民防空警报设施管理规定

第一条 为加强人民防空警报设施管理:适应平时和战时报警需要,根据《中华人民共和国防空法》、《山西省实施<中华人民共和国防空法》办法》及省政府、省军区有关规定,结合我市实际,制定本规定。
第二条 本规定适用于本市城区内与人民防空警报设施有关的单位和个人。
第三条 本规定所称人民防空警报设施(以下简称警报设施),是战时防备敌人空袭,平时用于洪涝、地震等严重灾害报警的基本工具,包括警报器、控制设备、供电设备、中间控制站、中央控制站等。
第四条 市人民防空办公室是本市城区警报设施管理的主管部门,其主要职责是:
(—)检查指导警报设施的维护管理;
(二)提供有关器材和进行维修技术指导;
(三)办理警报设施迁移、报废、更新及局部地区报警审批手续;
(四)按上级机关要求组织实施警报试鸣:
(五)法律法规及上级领导机关规定的其他职责。 建设、电信、电业、新闻、无线电管理等部门应协同做好警报设施建设和管理的有关工作。
第五条 市人民防空办公室根据城市总体规划制订警报实施建设规划和警报设施布局方案,报市人民政府批准后组织实施。
第六条 市人民防空办公室根据规划和布局方案安装警报设施时,警报设施的所在单位应按技术要求提供便利条件。
警报设施的所在单位应按国家规定,负责对安装在本单位的警报设施维护管理,指定具体部门和专人负责警报设施的日常维护管理工作,使其保持良好的使用状态;如发观有影响警报设施正常使用的情形,应采取必要的保护措施并及时报告市人民防空办公室。
警报设施的所在单位应根据上级机关或市人民政府的命令,在市人民防空办公室指挥下实施统控或自控形式的警报信号的发放。
第七条 电业部门应保障平时与战时警报设施的电力供应;在调整警报网点迁移或者新安装警报设施时,应协助架设电力供应线路。
第八条 电信部门应按照国家规定的任务和警报设施建设规划,对人民防空警报网的通信线路实行优先保障:对警报中间站负责日常维护管理,定期对警报器控制线路进行测试; 在平时或战时遇有突发事件,应保证警报网所需线路的调用。
第九条 人民防空无线电警报网所用国家分配的专用频率,无线电管理部门应:产以保障,任何组织或者个人不得占用,保证战时所用无线电台报警频率不受干扰。
在人民防空警报音响覆盖范围内的机关、团体、企事业单位、用于生产、生活的音响信号及信号程序,不得与人民防空警报信号混同。
第十条 驻军通信部门应当利用既;有通信设施为本市人民防空的指挥通信提供保障。
第十一条 各新闻宣传单位平时应配合市人民防空主管部门做好防空防灾警报预案和正常年度试鸣的宣传、公告等工作。
第十二条 建设工程涉及警报设施性能和安全的,建设单位应事先报市人民防空办公室批准后方可施工;严重妨碍警报没施性能和安全或者损坏警报设施的,应负责恢复或重建。
第十三条 人民防空警报设施不得擅自拆除。确需拆除的必
须报经市人民防空办公室批准,并由拆除单位补建或者补偿。
第十四条 人民防空警报信号的发放按国家有关规定执行。警报发放权,战时授予市人民防空指挥机关:平时发生洪水、地震、核化事故等灾害以及需要组织试鸣时,由市人民防空办公室报市,人民政府批准。
第十五条 对在警报设施管理工作中成绩显著的单位和个人,由市政府办公厅和军分区司令部给予表彰和奖励。
第十六条 有下列行为之一的,由市人民防空办公室对当事人给予警告,并责令限期改正违法行为,可以对个人并处5000元以下的罚款、对单位并处10000元至50000元的罚款: 造成损失的,应当依法赔偿损失:
(一)擅自拆除人民防空警报设备设施的:
(二)使用与防空警报相同的音响信号的:
(三)阻挠安装人民防空警报设施,拒不改正的。
第十七条 故意损坏人民防空警报设施,尚不构成犯罪的,由公安机关依照《中华人民共和国治安管理处罚法》的有关规定处罚;构成犯罪的,依法追究刑事责任。
第十八条 当事人对行政处罚决定不服的,可依法申请复议或者向人民法院提起行政诉讼。
第十九条 本规定由忻州市人民防空办公室负责解释。
第二十条 本规定自发布之日起施行。






中华人民共和国政府和格鲁吉亚共和国政府海运合作协定

中国政府 格鲁吉亚共和国政府


中华人民共和国政府和格鲁吉亚共和国政府海运合作协定


(签订日期1993年6月3日 生效日期1993年7月3日)
  中华人民共和国政府和格鲁吉亚共和国政府(以下简称缔约双方),为了进一步发展两国之间的友好关系,加强两国海运方面的合作,达成协议如下:

  第一条 在本协定中:
  一、“缔约一方的船舶”系指在该方注册并在航行中悬挂该方国旗的任何海上运输船舶,但不包括军用船舶。
  二、“船员”系指在航次中持有个人身份证件,并列入该船船员名单,在船上工作或服务的船长及其他人员。

  第二条 缔约双方将努力巩固和发展两国间的海运合作。

  第三条 根据本协定第二条的规定,缔约双方将鼓励各自负责海洋运输的部门,特别是海运组织和企业,在以下方面开展合作:
  为保证国际海上运输的需要,充分和有效地利用双方的海洋船队和港口;
  保证航海安全。
  发展租船业务方面的合作;
  扩大经济、科技联系和经验交流;
  在参加国际航运组织活动中及参加国际海运协定方面交换意见。

  第四条 
  一、缔约双方同意:
  (一)促进缔约双方的船舶在平等和互利的基础上参加缔约双方国家港口之间的运输,并为消除在这一活动中可能产生的障碍进行合作;
  (二)缔约一方不阻止缔约另一方的船舶参加本方与第三国港口之间的运输。
  二、本条第一款的规定不影响悬挂第三国国旗的船舶参加缔约双方港口之间的运输。

  第五条 缔约一方对缔约另一方的船舶,包括在进出港口,利用港口装卸货物、上下旅客,吨税及其他税收,进行正常的商业营运和使用航海服务设施等方面,提供最惠国待遇。

  第六条 对本协定没有专门规定的其他海运问题,缔约双方将互相提供最惠国待遇。

  第七条 缔约双方将在各自法律和港口规定允许的范围内,为加速船舶在港口的作业,防止船舶不必要的停滞,采取必要措施,尽可能简化和加速办理海关及其他港口手续。

  第八条 
  一、缔约一方承认缔约另一方为其船舶颁发的船舶国籍证书,丈量证书及其他船舶文件。
  二、缔约一方持有合法丈量证书的船舶,在缔约另一方的港口免予重新丈量。港口有关的费用将以上述丈量证书为根据进行计收。

  第九条 缔约双方同意,缔约任何一方对缔约另一方航运企业在从事海上运输中所获得的收入和其他收益,免征任何形式的税捐。

  第十条 
  一、如果缔约一方的船舶在缔约另一方的内水、领海或沿岸遇险或发生其他事故,缔约另一方的主管部门应对该船舶及其船员、旅客和货物提供与本国船舶同样的必要援救和协助。
  二、如果缔约一方的船舶在缔约另一方的内海或领海水域遇难或遭受灾害,需派出救援船只和工具前去进行救险,应事先征得缔约另一方的主管部门同意。
  三、本条第一款提到的从船上卸下或救出的货物、器械将不被征收任何关税。但这些货物、器械不得在缔约另一方领土上使用和销售。

  第十一条 缔约一方承认缔约另一方主管当局颁发的海员个人身份证件。
  这些身份证件具体为:
  中华人民共和国颁发的为:“海员证”;
  格鲁吉亚共和国颁发的为:“海员护照”。

  第十二条 当缔约一方的船舶在缔约另一方港口停留期间,持有本协定第十一条所指身份证件的船员,可根据所在国现行法律和规定上岸和在该港口城镇逗留,勿须办理签证。
  缔约一方的船员如必须在缔约另一方境内就医时,缔约另一方的主管当局应准予其停留所需要的时间。

  第十三条 
  一、持有本协定第十一条所指海员个人身份证件的船员,如回船或转到另外船上,被遣返回国或因能被缔约另一方当局接受的其他原因,以旅客身份进出另一方国境或在其境内旅行时,不论乘何种交通工具,缔约另一方应给予许可。
  二、在本条第一款所提到的任何情况下,船员应具有缔约另一方有关主管当局签发的签证。该有关主管当局应在尽短时间内予以签发这种签证。

  第十四条
  一、缔约一方的船舶和其船员、旅客和货物在缔约另一方国家的内水、领海或港口时须遵守该国的有关法律和规定。
  二、除非应船长或领事官员的请求或征得其同意,缔约一方的主管当局不得干涉缔约另一方船舶上的内部事务。
  三、缔约一方国家的司法当局不得对在该国的内水、领海或港口内的缔约另一方的船舶在停留期间就船上违法行为进行起诉。但下列情况除外:
  (一)该违法行为的后果涉及到该缔约方国家的领土或涉及到其国民的权利;
  (二)该违法行为危害了该缔约方国家的社会公共秩序或安全;
  (三)该违法行为完全是针对不属于本船船员的人员;
  (四)该缔约方为取缔非法贩卖毒品或致幻物质而采取的措施。
  四、在本条第二款的情况下,缔约一方的法院或其他主管当局如欲对在其内水、领海或港口内的缔约另一方的船舶或其船上采取强制性措施或进行正式调查时,应事先通知该船旗国的外交或领事官员,并为该官员与该船联系提供方便。在紧急情况下,可在采取行动的同时进行通知。
  五、本条第二款的规定不影响缔约各方根据本国的法律所拥有的监督和调查权。
  六、缔约各方有权拒绝他们认为不受欢迎的船员进入自己的领土。

  第十五条 应缔约任何一方的要求,缔约双方国家主管当局的代表,可在双方同意的时间轮流在两国首都会晤,讨论本协定的执行情况和双方提出的有关建议。

  第十六条 缔约双方对本协定的解释和执行中产生的争议,在相互谅解的基础上,通过友好协商解决。

  第十七条 本协定自缔约双方完成各自法律程序并相互书面通知三十天后生效,有效期五年。
  如缔约任何一方未在期满十二个月前以书面通知缔约另一方要求终止本协定,则本协定将自动延长三年,并依此顺延。
  本协定于一九九三年六月三日在北京签订,一式两份,每份都用中文、俄文和格鲁吉亚文写成,三种文本同等作准。

  中华人民共和国政府      格鲁吉亚共和国政府
   代     表        代     表
     刘松金        祖拉勃·克尔瓦里什维利
    (签字)           (签字)